法蘭西實驗室

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淺談癌症潛伏期(一)

本文開始
 

大部分的人對於癌症的理解,大約就是一個或幾個細胞經過突變,變成癌細胞,然後開始飛快地成長,變成一團腫瘤。這些細胞到後期也發展出轉移的能力,隨著血液或淋巴液散佈到其他器官,終至無法治療。這樣的理解,雖然不能說錯,但是其實一來太過簡略,二來跟真實癌症的發展差異太大。
 

稍微有概念一點的人或許會知道,正常細胞癌化的過程,要經過多次突變,這是一個累積的過程。也就是說。一顆細胞至少要經過多次的基因突變,才會變成癌細胞。即使細胞癌化,腫瘤組織形成之後,突變仍會持續進行。這些基因到最後的突變量是相當可觀的,不是數個或是十幾個基因突變。拜科技進步之賜,我們現在知道,許多癌組織在被切出來的時候,可以觀察到上百個乃至于上千個基因突變 (1)。我們不但可以推估這些突變(所謂的somatic mutation)發生的時間順序,還可以幫癌細胞畫出演化樹狀圖,知道誰是從誰突變過來的。在這些基因中,有一些特別重要(我們稱為driver oncogenes),對於細胞癌化有關鍵的影響。但是儘管如此,這些突變如何發生?在多長的時間內發生?突變彼此之間有何影響?絕大多數的人大概沒有概念。不過這也很正常,畢竟這十幾二十年來我們對癌症的理解,又跟過去有太大的不同。很多「最新版」教科書上寫的東西,其實已經完全沒有用了。

 

癌症有沒有潛伏期?
 

有,至少潛伏期在癌症研究領域是一個被大量使用的詞彙。

大部份的人可能都聽過傳染病的潛伏期,也就是說一個人被病原感染,到被診斷出來(或者出現症狀),中間常常會有一段期間,沒有症狀(或很輕微)。有些疾病的潛伏期短(或根本稱不上有潛伏期),比如說一般感冒,潛伏期只有半天到一天,大概是得到感冒後馬上就會發病。但是有些疾病,比如嚴重急性呼吸道症候群(SARS)則有七天(最長十天)左右的潛伏期。在這段期間,病人身上帶有病原,但卻只有輕微的症狀。
 

同樣的概念也可以套用到癌症上面。不管是在實驗動物身上或是在臨床觀察上,其實都可以觀察到,癌症也有很長一段時間,會存在個體身上,卻不表現出任何症狀。以非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)為例,這個佔了所有肺癌案例八成以上的癌症,研究顯示引起細胞癌化最關鍵的driver mutation,都是發生在疾病早期(有可能是抽煙引起的),但是過了二三十年,有些病人也戒煙二十年了(也就是停止致癌物刺激很久了),癌症才突然開始發展,而被診斷出來,這段時間就稱為潛伏期 (2)
 

而在實驗動物身上也是一樣。以MMTV-PyMT mice這種基因轉殖鼠為例(詳細機制您就別煩了),這是一種常用的乳癌動物模型。因為天生帶了致癌基因,所以這些老鼠一出生就註定會得癌症,毫無例外。但是牠們並不會一出生就開始長癌症,而是必須等到成年之後,大概六到八個禮拜左右,才可以觀察到腫瘤。早一點去觀察牠們,牠們可是完全健康的。科學家也會稱這段時間為潛伏期。如果阻斷某些細胞生長因子,老鼠可以健健康康的活到七個月才開始長癌症,也可能在尚未成年時就長出腫瘤,這時候科學家會說:我們影響了潛伏期的長短 (3)
 

不只是原發的癌症(primary cancer)有潛伏期,轉移的癌症,一樣有潛伏期。過去我們以為,轉移是癌症後期才可能習得的技能(喂!),這也是臨床上癌症分期判斷的工具之一。但是新的研究卻顯示,大部份的癌症,早在發展之初就可能轉移了 (4)。這些很早就轉移出去的癌細胞,會在其他器官落腳。在原發的癌症被治療之後,這些轉移出去的癌症就可能成為將來復發的病灶。但是呢,轉移出去的癌症,會有很長一段時間蟄伏不動。因為如果轉移出去的癌症,生長速度跟原發癌症一樣快的話,那麼在治療之後,癌症復發的時間,將會比我們在臨床上所看到的快許多。有些人因此以模型來推估,以乳癌為例,認為轉移出去的癌症潛伏期平均為五年 (5)
 

處於潛伏期中的癌症,因為細胞不分裂或分裂很慢,對於各種化療的敏感度也就非常低,這或許可以解釋,為何對原發癌的治療,往往無法消滅這些很早就轉移出去、但卻難以被觀察到癌組織。另外呢,雖然許多癌症都已經觀察到早期轉移到骨髓跟淋巴結的現象。不過這是因為條件的限制,我們難以取其他組織來觀察。因此,早期轉移到其他器官的可能性,不應被排除。
 

在這裏,我要稍微提一下。雖然有些學者建議在描述原發癌症的潛伏期時使用latency,而在描述轉移癌的潛伏期使用dormancy來區分 (6)。不過呢,最好科學家會這麼聽話的啦。一來呢,原發或轉移癌進入潛伏期的機制可能非常類似。再者,在做研究的時候,我們並不一定都用「轉移癌」去研究轉移癌的「潛伏機制」(轉移癌的動物模型並不好處理)。因此,在讀文獻時你常常會發現,科學家明明在講latency,後面引的文獻講的卻是dormancy,反之亦然。有時候也會有人使用quiescent來描述潛伏中的癌細胞。所以請不要再講什麼「dormancy才是癌症生物學裡面建立好的專有名詞」這種話了。It is simply not true
 

或許還有人會說:「你剛剛不是說過,癌症是一種累積的過程」。既然是一個累積的過程,那要從哪一個時間點算是癌症潛伏期的「起點」?他又不像是傳染病一樣,有一個病原侵入的「起點」。既然如此,怎麼可以用傳染病定義的潛伏期去描述癌症的潛伏期呢?
 

關於這個問題,我只能說,這不是在問潛伏期的問題,這是在問「如何定義癌症」、「細胞突變到什麼時候,可以算作癌細胞呢」這樣的問題。說起定義這東西,就好玩了。我個人是非常不擅長背誦定義這類東西。所以關於這個問題的答案,只好請同學們左轉出教室,有空我再想想怎麼解釋吧!

 

為什麼癌症會有潛伏期?
 

最簡單的解釋就是,因為癌細胞需要逃過天擇的篩選,這個過程有時候很漫長。癌細胞會有潛伏期,絕對不只是因為生長速度的限制而已。除了癌細胞本身需要不斷突變,變成比周圍細胞更適合在環境中生存以外,它還需要逃過身體免疫系統的監視。
 

自身的免疫系統可以控制癌症這樣的概念,雖然起源超過一世紀了,但是直到最近才漸漸被學界所接受。上個世紀末R. Schreiber等人提出一個概念,描述癌細胞逃過免疫系統的監視,會經過三個階段(3Es):EliminationEquilibriumEscape (7)。一開始,所有突變的細胞,都會被免疫系統消滅。有一些關鍵的突變,會讓某些癌細胞逃過被消滅的命運,進入跟免疫系統和平共存的階段,也就是我們談的潛伏期。在這個過程中癌細胞會持續突變,造成免疫系統對它的控制越來越弱,最後進入逃脫階段。這個癌細胞不斷突變來逃離免疫系統監視的過程,Schreiber稱為immunoediting
 

事實上,不管是在動物或是在病人身上,我們都已經發現免疫功能不全(或受到抑制)的情況下,發生癌症的比例會高很多。不過為了證明癌細胞跟免疫系統確實共存(或者你要說潛伏期確實存在),Schreiber做了一個很有趣的實驗。他用很低劑量的致癌物去處理健康的老鼠,結果當然只有一小部分老鼠長出癌症(附帶一提,各位同學要知道,這是自發癌症的動物模型,非常不好做,又是低劑量,要兩百多天才會看到腫瘤呢)。剩下「看起來健康」的老鼠,是不是真的很健康呢?Schreiber認為不是,他認為這些老鼠其實已經有癌症,只是被免疫系統控制住。因此,他把部分老鼠的免疫系統「關掉」(消滅牠們的T細胞),果不其然,一旦少了免疫系統,大部份本來看似健康的老鼠,就開始長出腫瘤了 (8)

這個實驗很清楚地解釋了,癌細胞是可以長時間存在動物體內,完全不動聲色的。

 

      所以到底如何去定義癌症潛伏期的起點?還有流行病學上的癌症潛伏期跟這裡講的潛伏期,有沒有不同呢?要是有空我再想想吧。

 

 

 

1.         L. Ding et al., Somatic mutations affect key pathways in lung adenocarcinoma. Nature 455, 1069-1075 (2008).

2.         E. C. de Bruin et al., Spatial and temporal diversity in genomic instability processes defines lung cancer evolution. Science 346, 251-256 (2014).

3.         S. V. Novitskiy et al., Attenuated transforming growth factor beta signaling promotes metastasis in a model of HER2 mammary carcinogenesis. Breast cancer research : BCR 16, 425 (2014).

4.         J. A. Schardt et al., Genomic analysis of single cytokeratin-positive cells from bone marrow reveals early mutational events in breast cancer. Cancer cell 8, 227-239 (2005).

5.         C. A. Klein, D. Holzel, Systemic cancer progression and tumor dormancy: mathematical models meet single cell genomics. Cell cycle 5, 1788-1798 (2006).

6.         J. A. Aguirre-Ghiso, Models, mechanisms and clinical evidence for cancer dormancy. Nature reviews. Cancer 7, 834-846 (2007).

7.         G. P. Dunn, A. T. Bruce, H. Ikeda, L. J. Old, R. D. Schreiber, Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nature immunology 3, 991-998 (2002).

8.         C. M. Koebel et al., Adaptive immunity maintains occult cancer in an equilibrium state. Nature 450, 903-907 (2007).

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