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淺談癌症潛伏期(二)

癌症潛伏期的起點?終點?

    在臨床上的定義,大部份的論文會說(但不限於)它是「從oncogene突變(可以是致癌物引起的、放射線、或是自發的突變)開始,到臨床上被診斷出來為止」。這個定義的其實並不嚴謹,細究的話當然會有許多問題,我原本不打算多談,因為我認為定義的目的,是「幫助」而非「限制」我們了解知識。太過拘泥于任何定義字面上的意義,對於了解任何知識都沒有幫助。不過既然有人問,那麼就稍微討論一下好了。

    在癌症細胞生物學的概念上,潛伏期應該是指癌細胞處於某種不活躍的狀態。但如果將定義放在「臨床上被診斷出來」為止,雖然可以滿足大部分癌症的要求,但是大家馬上可以想見,對於某些的癌症,則會有問題。因為每一種癌症診斷技術都不同。有些比較隱諱的癌症(比如胰臟癌),在被診斷出來的時候,常常已經離開真正的潛伏期好一段時間了。而一些比較明顯的癌症(比如口腔癌),在非常早期就就可以被診斷出來。尤有甚者,有些論文會用「病人出現症狀」指涉潛伏期終點,那差異就更大了。

    至於癌症潛伏期從什麼時候開始,前面說過,這個問題根本就是在問「細胞突變到什麼時候,可以算作癌細胞呢?」這樣的問題。關於癌細胞的定義,當然也有許多科學家試著提出一些定義。比如D. Hanahan等人在2000年時曾經為癌細胞下了六個定義,包括不朽化、會轉移、會引發血管新生⋯⋯等。十年後他們又多加了好幾個定義 (1)。當然也有學者並不認同,比如Zitvogel就認為這些定義不足 (2)。照這種速度下去,我們對癌症定義的checking list很快就可以寫成一本書了。不管怎樣,這些所謂的癌症定義都是非常理論性的,可以幫助我們理解癌症,並發展治療法,但對臨床上的判斷幫助有限。畢竟也沒有人會拿著checking list真的去比對,看看從病人身上切出來的東西,合不合這些定義,不合的話再塞回去。

    從實驗動物身上我們可以觀察到,基本上最少只要讓一個基因突變(比如p53或是RB這些非常重要的基因,也就是前面提過的driver oncogenes),動物就會長出癌症。這些基因對於細胞生理調節,有著舉足輕重的地位,一旦突變,會造成其他基因突變的機率大增,如同連鎖效應一般,癌症就註定發生,無法再走回頭路。因此,如果一定要幫癌症找一個起點的話,應該就是driver oncogene突變的那一刻吧(不過就算這個,也會有人質疑:一定要是oncogene嗎?),這是為何前面提到「癌症潛伏期」的起點,很多人認為是致癌基因突變,不管這個突變是自發的、受到致癌物刺激、受到放射線照射、被基因改造(實驗動物)或是任何原因都無所謂,也不需要去管在這之後,又有多少刺激、形成多少突變。不過當然,如前所述,最好科學家有這麼聽話啦,所以這樣的定義,雖然被廣為使用,卻不見得滿足所有人的需求。

關於癌症的潛伏期,大約可以用這張圖來說明:


    我想,雖然腫瘤學家大量的使用癌症潛伏期去描述「靜止的癌症」這樣的概念,但是並不太在意(或無法)去作出更詳細的定義,一來是因為我們缺少對潛伏期中癌細胞的biomarker,二來則是因為,不管潛伏期的定義為何,都不會影響到當前癌症的結果跟治療的策略。但是呢,了解癌細胞進入潛伏期的機制,則是一個非常熱門的項目。因為,傳統上對於癌症治療的概念,是要斬草除根,最好能找到最細微的癌組織,徹底根除。但是有一些學者認為,如果從跟癌症和平共存的角度去處理癌症,掌握癌症進入潛伏期的關鍵機制,讓癌症重新進入潛伏期,那麼未嘗不是一種有效策略。試想,一個癌症已經潛伏的二十年的六十歲病人,如果能讓他的癌症再潛伏個二三十年,也可以算是成功的治療了。

    不管怎樣,即使癌症的潛伏期,稱不上有完美的定義,但癌症潛伏的現象確實存在,而這個詞在論文中也是被大量使用的。會有混淆嗎?不會的,只要論文再多看個幾年就不會了XD。
 
流行病學上的潛伏期

    流行病學上,也常常使用潛伏期這個詞,而對於潛伏期的定義,其實跟上面所述的並無二致。在流行病學上,所以可能引起疾病的因子,我們稱為「危險因子」,比如說化學藥劑,比如說輻射。因此,潛伏期的定義就是「從暴露在危險因子(輻射線)到疾病(癌症)被診斷出來為止」。

    有人會問:可是我們如何知道,暴露在一次輻射照射中,會產生什麼樣的效果?引起哪個突變?中間的機制為何?那要如何去確認輻射暴露跟癌症的因果關係?

    會有這樣的問題,多半是因為一般人對流行病學比較陌生的關係。流行病學看事情的角度,跟基礎醫學不一樣。拜近代科學發展之賜,在探討疾病跟病原的關係上(病因學),我們有了非常多的工具,也建立了很詳細的機制。但是病因學,沒有說只能靠基礎醫學的實驗(那未免也太慢了),而流行病學正是幫助我們找出病因非常重要的工具之一,不過它靠的不是建立機制,而是靠統計。

    流行病學會分析比對至少兩個族群,接觸危險因子之後的變化。比如想知道抽煙是不是癌症的危險因子,流行病學家就會去分析有抽煙(A)跟沒抽煙的人(B),十年(或二十年)間癌症發生機率差異。在這裏,大家馬上可以想到,在流行病學上,族群間的「可比較性」是非常重要的。前面的例子裡面,A跟B必須儘量是身高、體重、飲食習慣、居住環境、社經地位、過去病史⋯⋯相近的兩群人,這樣的比較才有意義,一旦把所有的變因都控制住,抽煙導致癌症的效果,就非常明顯。不然的話,很容易得到所謂的「假相關」。在流行病學上最喜歡講的一個笑話,就是「賭博」導致「肺癌」:某學者想知道賭博的影響,於是在研究了A跟B兩群人之後,發現A族群較多賭徒,得肺癌的比率也特別高,因此他下了結論:賭博導致肺癌。這當然是很明顯的錯誤,原因是因為,某學者在比較的時候,忽略了賭場裡面很多人抽煙,而賭徒吸到了大量的二手菸。因此在這個例子裡,A跟B兩群人,或許看起來很相似,但是卻不是真正「可比較」。從這個例子,大家可以想見,流行病學家大概終其一生就是在吹毛求疵的尋找族群的「可比較性」,然後找別人論文中的「不可比較性」。當然,因為人類生活的複雜性,要找到真正「可比較的」族群非常困難,人又不是實驗動物,不可能有所謂「乾淨的背景」,因此,流行病學家當然有許許多多的工具,來幫他們排除族群中間的各種雜訊,流行病學研究法一項非常龐大的知識跟技術,在此不多贅述。而這也正是它最有威力的地方,可以幫助我們從千絲萬縷的複雜人群中,找到許許多多環境中致病的危險因子。也是靠著流行病學,讓我們找到了非常多職業傷害因子跟傷害之間的相關性。

    當流行病學家找到了「抽煙」是「癌症」的危險因子之後,剩下的工作,就是靠其他科學家,去建立抽煙跟癌症的詳細機制(於是我們在煙裡面找到了一大堆致癌物)。流行病學家在下結論的時候,或許還不知道尼古丁引起癌症的詳細機制,但是他們的結論是正確的。我們對於現代許多疾病的理解,就是藉著這些不同學門中得到的知識,互相印證而來。

    回頭來看輻射引起癌症的問題。如果流行病學家在比對了兩群「可比較」的族群之後(A暴露在單次輻射傷害,B沒有),發現A群在暴露之後數年,有比較高的比率得到癌症,那麼他們就可以直接下結論:該次輻射傷害導致癌症。然後根據我們現有對癌症發展的理論,我們也可以說:當時的輻射傷害,極可能是導致A族群oncogene突變的元凶(因此是潛伏期的起點)。但是有沒有可能,比如說某甲,在五年後得了癌症,但是其實他的癌症不是輻射傷害造成的?當然有可能。不過畢竟統計學並不是用來處理個體的問題,流行病學只能告訴你:A族群裡95%的癌症,都是因為輻射引起的,而可信度非常高;但是流行病學無法告訴你,誰是那5%。附帶一提,台灣許許多多的惡劣廠商,正是仗著大家對流行病學不了解,主張「你們沒有辦法做時光機回到過去,取得危險因子造成傷害的直接證據」這樣的說辭,來否認自己的污染,造成環境中居民的病痛。
 
關於福島論文的一些問題

      關於2011年的福島核電廠事故,最近有關於兒童甲狀腺癌的新的調查報告出爐 (3),引起了很多人一陣論戰。網友阿凸已經寫了一篇好文來分析其他人文章中的問題,因此我就不再多贅述了,只簡單稍微講一下跟潛伏期有關的爭議。

深夜怪談 比車諾比更恐怖的福島核災


    最大的爭議在於,一位網友主張「甲狀腺癌的潛伏期最短是五年」。這其實是很有問題的說法。自發的甲狀腺,恐怕沒有人知道它的潛伏期有多久。事實上有很多甲狀腺癌病人終生都沒有症狀,直到過世才發現有甲狀腺癌。從這個角度來說,我們甚至可以說它的潛伏期是終生,但這沒有意義。

    如果把定義界定在「因為輻射所引起的兒童(十八歲以下)的甲狀腺癌潛伏期是五年」,這個資料多半是來自1986年俄國的車諾比核電廠事故的報告。這裡最大的問題是,第一,車諾比事故,最短其實是第三年就有小孩子得甲狀腺癌(後述);第二,車諾比核電廠事故跟福島核電廠事故的背景不同。根據東電自己的調查,福島電廠在事故時釋放到大氣中的輻射量只有車諾比事故的十分之一,而且居民有受到飲食控制,因此日本兒童的輻射線暴露量會比俄國低許多。不同輻射計量會引起的傷害自然不同。一般科學家對於低劑量輻射所引起人體傷害,採用的所謂線性無閾值假設(linear no threshold, LNT),也就是傷害隨著輻射量降低而降低,但沒有連勝丼下限。所以我們可以預期,福島核電廠事故如果有引起任何兒童甲狀腺疾病的話,可能比率會比俄國低,但不可能說五年之內發生的都不是。

    另外,不同年齡的人對於輻射的敏感度不同,越年輕越敏感。這個效應,可以在2006年車諾比事故的20年調查報告中看到 (4),事故對青少年的影響,要到十幾年以後才看得出來,對成人則要更久。

modified from (4)
  
    許多事故調查報告中會提到「最短潛伏期」這個字,比如有人提出美國911事故的調查報告(http://www.cdc.gov/wtc/pdfs/wtchpminlatcancer2013-05-01.pdf
),主張「甲狀腺癌症的最短潛伏期是2.5年」,或是世界衛生組織對於日本海嘯的調查報告中提到預估為三年(http://www.who.int/ionizing_radiation/pub_meet/fukushima_risk_assessment_2013/en/,頁20)。這裡需要注意的是,這些調查報告,是為了釐清事故與撫卹責任,比如說911委員會必須要找到一個底線,來決定受害者的疾病,可不可以歸責為911事故。雖然911事故現場沒有放射線,但是委員會用來定義「甲狀腺癌最短潛伏期」的方式,卻是根據低劑量輻射傷害所導致的甲狀腺癌推估公式 (5)。WHO的報告,則是從車諾比事故的觀察,發現「最快」在第三年就會出現甲狀腺癌。這些報告不管是用模型推估還是田野觀察,都算是在科學跟行政中間所達成的平衡。他們是參考用,隨時可能被新的理論推翻,而且他們採用的值,都是群體中的極端值(因為要預估最快何時會發生),更無法用來斷言「福島地區的兒童甲狀腺癌一定會如何如何」。最重要的,它們更無法告訴我們,現在觀察到的福島地區兒童甲狀腺癌,不是事故造成的。這是主張者必須牢記在心的。

        結論就是,1) 癌症潛伏期的用法,確實存在。2) 現今所知道的輻射造成的最小癌症潛伏期,都是計算或其他意外事故觀察而來,因此有很大的不確定性,僅供參考。3) 輻射造成的兒童甲狀腺癌,目前從車諾比事故觀察到最快是三年。
 
1.         D. Hanahan, R. A. Weinberg, Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144, 646-674 (2011).
2.         L. Zitvogel et al., The anticancer immune response: indispensable for therapeutic success? The Journal of clinical investigation 118, 1991-2001 (2008).
3.         S. Nagataki, N. Takamura, A review of the Fukushima nuclear reactor accident: radiation effects on the thyroid and strategies for prevention. Current opinion in endocrinology, diabetes, and obesity 21, 384-393 (2014).
4.         E. Cardis et al., Cancer consequences of the Chernobyl accident: 20 years on. Journal of radiological protection : official journal of the Society for Radiological Protection 26, 127-140 (2006).
5.         A. Berrington de Gonzalez et al., RadRAT: a radiation risk assessment tool for lifetime cancer risk projection. Journal of radiological protection : official journal of the Society for Radiological Protection 32, 205-222 (2012).

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